NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) - что это такое

NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) - кофермент, который есть в каждой живой клетке от бактерии до человека. Без него не работает ни дыхательная цепь, ни ремонт ДНК, ни ферменты, регулирующие стресс-ответ. Молекула собрана из двух нуклеотидов: один несёт аденин, второй - никотинамид, форму витамина B3.

У этого вещества странная двойная судьба. В реакциях клеточного дыхания NAD+ не расходуется: он отдаёт и принимает электроны, превращаясь в NADH и обратно, и может проходить такой цикл тысячи раз за сутки. Но есть другая группа ферментов, которая разрывает ту же молекулу надвое и использует её как сырьё. Для них NAD+ - не переносчик, а расходник. Именно из-за второй группы клетке приходится непрерывно его пересобирать.

Челнок, который не изнашивается

В дыхательной цепи NAD+ работает как переносчик электронов. Когда клетка разбирает глюкозу или жирные кислоты, часть энергии уходит не в тепло, а в электроны, и NAD+ их подхватывает, превращаясь в восстановленную форму NADH.

NADH доставляет груз к первому комплексу дыхательной цепи в митохондриях. Электроны уходят дальше по цепи, протоны выталкиваются через внутреннюю мембрану, градиент крутит АТФ-синтазу - и получается АТФ. Разгрузившись, молекула снова становится NAD+ и возвращается за новой порцией. Это замкнутый цикл: ничего не теряется.

Соотношение NAD+ к NADH клетка использует как показатель состояния. Много окисленной формы - значит, есть куда складывать электроны, катаболизм идёт активно. Сдвиг в сторону NADH тормозит ферменты цикла Кребса. Это не просто кофактор, а датчик энергетического баланса.

Есть и близкий родственник - NADP+. Отличается он всего одной фосфатной группой, но занят другим делом: его восстановленная форма NADPH поставляет электроны для синтеза жирных кислот и для восстановления глутатиона, главного клеточного антиоксиданта. Поэтому NADPH связан не с производством энергии, а с защитой от оксидативного стресса.

В окислительно-восстановительных реакциях NAD+ не тратится - он циклически перезаряжается.

Ферменты, которые его разрушают

Вторая группа ферментов обращается с NAD+ иначе. Они разрывают связь между никотинамидом и остальной молекулой, забирают нужную им часть и выбрасывают никотинамид как отход.

Первыми идут сиртуины. Снимая ацетильные метки с белков, они расходуют по молекуле NAD+ на каждую реакцию. Второй потребитель - семейство PARP, ферменты репарации ДНК: при разрыве цепи они строят из NAD+ длинные полимерные цепочки, помечая место повреждения. Третий - CD38, фермент иммунных клеток, который расщепляет NAD+ особенно активно.

Эти три группы и создают постоянный расход. Если бы клетка не умела собирать молекулу заново, внутреннего запаса хватило бы на считанные минуты интенсивной работы.

Выход - рециклинг. Фермент NAMPT подбирает выброшенный никотинамид и соединяет его с активированной рибозой, получая NMN. Второй фермент, NMNAT, достраивает NMN до готового NAD+. Этот путь спасения у взрослого человека основной, и NAMPT в нём - самое медленное звено.

Есть и другие маршруты. Никотиновая кислота идёт через путь Прейсс-Хандлера. Часть NAD+ можно собрать с нуля из аминокислоты триптофана, но у человека этот путь слабый: примерно 60 мг триптофана дают 1 мг ниациновых эквивалентов. Все формы витамина B3 - никотинамид, никотиновая кислота, рибозид - это разные входы в одну и ту же систему, о чём подробнее в материале о витаминах группы B.

Что бывает при настоящем дефиците, медицина знает с начала XX века. Нехватка ниацина вызывает пеллагру: дерматит, диарею, деменцию. Это не теоретическая модель, а болезнь, от которой в южных штатах США умирали тысячи людей, пока не выяснили роль витамина B3.

Сиртуины, PARP и CD38 расщепляют NAD+ безвозвратно, поэтому клетка непрерывно пересобирает его заново.

С возрастом: меньше синтеза или больше расхода

Снижение NAD+ с возрастом - одно из самых обсуждаемых наблюдений в биологии старения. Его показали в тканях животных и частично подтвердили у человека: кожа, печень, мышцы, сосуды. Конкретные цифры осторожнее, чем звучат в популярных текстах: величина снижения различается по тканям, методам измерения и возрастным группам, и единой константы вроде "минус 1-2% в год" нет.

Важнее другое: причина не одна. Долго считалось, что виноват падающий NAMPT - уставший конвейер. Но вторая половина уравнения - расход. С возрастом в тканях растёт CD38, и у мышей без этого фермента возрастное падение NAD+ почти не развивалось, хотя NAMPT им никто не чинил. Добавьте PARP, которые жгут NAD+ при каждом повреждении ДНК на фоне хронического воспаления, - и картина меняется.

Бак не только медленнее наполняется. Он ещё и течёт. Как это выглядит у человека и что из этого следует на практике, разобрано в материале о NAD+ после 35.

Возрастное падение NAD+ складывается из двух процессов: замедления синтеза и роста потребления.

Можно ли повысить NAD+

Запрос популярный, но упирается в три ограничения.

Измерить NAD+ обычным анализом крови нельзя. Исследователи работают с биоптатами тканей или специальными методами, а уровень в плазме не отражает, что происходит в мышце, печени или мозге. Коммерческие тесты "на уровень NAD+" клинически не валидированы.

Предшественники действительно поднимают показатели в крови. В небольших испытаниях у людей NMN и NR повышали метаболиты NAD+ и переносились без серьёзных сигналов по безопасности. Но рост цифры в крови - не доказательство того, что изменились мышца, мозг или самочувствие. Чем отличаются эти две формы и что именно измеряли в испытаниях, разобрано в сравнении NMN и NR.

Образ жизни влияет на систему, но не так прямолинейно, как пишут. Физическая нагрузка повышает выработку NAMPT в работающей мышце - это показано в биопсиях людей. А вот популярный тезис "пик NAMPT приходится на ночь, поэтому сон восстанавливает NAD+" взят из опытов на мышах, которые активны ночью; у человека суточная динамика фермента в тканях почти не изучена. Связь сна и NAD+ реальна, но её границы разобраны отдельно в материале о сне и NAD+.

NAD+ нельзя измерить по анализу крови и нельзя "залить" снаружи - можно лишь влиять на баланс между его синтезом и расходом. Как эта молекула встроена в общую схему клеточной энергетики, собрано в руководстве по митохондриям и NAD+, а более подробный разбор самой молекулы - в статье о NAD+.

Материал носит ознакомительный характер и не является медицинской рекомендацией. При наличии заболеваний проконсультируйся с врачом.