Аденозин: как молекула усталости создаёт сонное давление

Аденозин - нуклеозид из аденина и рибозы, который в мозге работает нейромодулятором и участвует в формировании сонного давления: чем дольше бодрствование, тем сильнее тяга ко сну.

Наивная версия описывает его как отход работы клеток, который равномерно копится во всём мозге, словно песок в песочных часах. Измерения говорят иначе. Аденозин не мусор, а сигнал. И накапливается он не везде.

Отсюда знакомый парадокс. Чашка кофе возвращает бодрость, не заменив ни минуты отдыха. Значит, чувствовать сонливость и нуждаться во сне - не одно и то же.

Сигнал, который собирают снаружи клетки

Внеклеточный аденозин образуется в основном из АТФ, которую активные нейроны и астроциты выпускают наружу как сигнальную молекулу. Там её последовательно разбирают мембранные ферменты CD39 и CD73, и на выходе получается аденозин. То есть молекула не вытекает из клетки как побочный продукт, а собирается из целенаправленно выпущенной АТФ. У мышей с нарушенным выделением глиотрансмиттеров уровень внеклеточного аденозина резко падал, а гомеостатический ответ на депривацию сна почти исчезал (Halassa et al., 2009).

Классический эксперимент провели на кошках. Через микродиализ измеряли аденозин в базальном переднем мозге и параллельно писали ЭЭГ. В этой области уровень рос во время спонтанного бодрствования и длительной депривации, а затем медленно снижался в восстановительном сне. В таламусе, который служил контролем, таких изменений не было (Porkka-Heiskanen et al., 1997).

Дальше история становится интереснее. У людей тот же метод применили в редкой ситуации: пациентам с лекарственно устойчивой эпилепсией перед операцией уже стояли глубинные электроды. Измеряли миндалину, гиппокамп и кору. Роста внеклеточного аденозина при депривации сна там не нашли (Zeitzer et al., 2006).

Это не опровергает механизм, а уточняет его адрес. Аденозин копится в областях, которые управляют переходом между сном и бодрствованием, а не во всей ткани мозга сразу. Базальный передний мозг человека так инвазивно не изучали.

Сонное давление строится не на общем уровне «усталости мозга», а на локальном сигнале в конкретных зонах регуляции сна.

Две парковки для одной молекулы

У аденозина в контексте сна две главные мишени. Рецепторы A1 тормозят нейроны, которые поддерживают бодрствование: условный будильник звучит тише. Рецепторы A2A, сосредоточенные в вентральном стриатуме, наоборот, запускают системы, ведущие ко сну. Одна молекула одновременно убавляет громкость бодрствования и прибавляет громкость сна.

Кофеин - конкурентный антагонист обоих типов. Он не разрушает аденозин, не ускоряет его выведение и не снижает накопленную потребность во сне. Он просто занимает парковочные места. Пока рецепторы заблокированы, человек бодрствует, активность продолжается, и аденозин продолжает выделяться.

Насколько это незаметно, показало домашнее исследование с портативной ЭЭГ. Двенадцать здоровых взрослых принимали 400 мг кофеина - примерно три-четыре эспрессо - за ноль, три и шесть часов до сна. Даже в варианте «за шесть часов» объективная длительность сна падала больше чем на час, а засыпание удлинялось примерно на 24 минуты. В дневниках участники отметили потерю около 41 минуты, и эта разница не достигла статистической значимости (Drake et al., 2013).

Сон пострадал сильнее, чем это заметили сами спящие. Поэтому ощущение «я нормально сплю после вечернего кофе» - слабый аргумент.

Средний период полувыведения кофеина у здоровых взрослых около пяти часов, но разброс большой: от трёх до семи. На скорость влияет вариант фермента печени CYP1A2, курение ускоряет выведение примерно вдвое, оральные контрацептивы замедляют, при беременности метаболизм может замедлиться в несколько раз. Универсального правила вроде «не пить кофе после 14:00» из этой арифметики не выводится: для быстрого метаболизатора оно избыточно, для медленного - недостаточно (Fredholm et al., 1999). Как подбирать своё время последней чашки, разобрано в материале о кофеине и сне.

Кофеин меняет восприятие сигнала, а не саму потребность в отдыхе.

Почему одной молекулы недостаточно

Сон удобно описывать двухпроцессной моделью: гомеостатическое давление растёт с каждым часом бодрствования, а циркадный процесс задаёт, в какое время суток засыпание даётся легче (Borbély, 1982). Современный пересмотр модели сохранил эту рамку, но добавил деталей (Borbély et al., 2016).

Две частые ошибки здесь встречаются особенно часто. Первая: считать аденозин единственным механизмом давления сна. В нём участвуют также простагландин D2, воспалительные цитокины и другие сигналы. Вторая: ставить знак равенства между мелатонином и внутренними часами. Мелатонин - химический сигнал темноты, который выделяется под управлением супрахиазматического ядра, а сам циркадный ритм держится на нейронной активности этого ядра и сохраняется без мелатонина.

Измерить своё сонное давление дома нельзя. В плазме аденозин разрушается за секунды, а гематоэнцефалический барьер отделяет мозг от кровотока, поэтому анализ крови ничего не скажет о внеклеточном уровне в нервной ткани. Коммерческого теста «на давление сна» не существует.

У здоровых людей систему изучают косвенно. Через ЭЭГ: медленноволновая активность в глубоком сне служит объективным маркером накопленного давления и сильнее всего выражена в первых циклах ночи, о чём подробнее в разборе фаз сна. И через ПЭТ: после 36 часов бодрствования доступность рецепторов A1 в коре возрастала, а восстановительный сон возвращал её к норме (Elmenhorst et al., 2017).

Практический вывод скромный, но рабочий. Сонливость можно заглушить, потребность во сне - нет. Если дневная разбитость держится неделями, объяснять её одним аденозином не стоит: причины бывают шире, и они разобраны в материале о том, почему нет сил, а общая картина регуляции сна собрана в руководстве по качеству сна.

Материал носит ознакомительный характер и не является медицинской рекомендацией. При наличии заболеваний проконсультируйся с врачом.

Список научных источников

• Borbély A.A. A two process model of sleep regulation. Human Neurobiology. 1982.
• Borbély A.A., Daan S., Wirz-Justice A., Deboer T. The two-process model of sleep regulation: a reappraisal. Journal of Sleep Research. 2016.
• Drake C., Roehrs T., Shambroom J., Roth T. Caffeine effects on sleep taken 0, 3, or 6 hours before going to bed. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2013.
• Elmenhorst D., Elmenhorst E.M., Hennecke E. et al. Recovery sleep after extended wakefulness restores elevated A1 adenosine receptor availability in the human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017.
• Fredholm B.B., Bättig K., Holmén J., Nehlig A., Zvartau E.E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacological Reviews. 1999.
• Halassa M.M., Florian C., Fellin T. et al. Astrocytic modulation of sleep homeostasis and cognitive consequences of sleep loss. Neuron. 2009.
• Porkka-Heiskanen T., Strecker R.E., Thakkar M. et al. Adenosine: a mediator of the sleep-inducing effects of prolonged wakefulness. Science. 1997.
• Zeitzer J.M., Buckmaster C.L., Parker K.J. et al. Extracellular adenosine in the human brain during sleep and sleep deprivation: an in vivo microdialysis study. Sleep. 2006.